An integrated strategy to functionally dissect the genetic and epigenetic mechanisms underlying Kabuki Syndrome

La Sindrome Kabuki è una rara malattia genetica contraddistinta da un aspetto facciale tipico, ritardo della crescita, anomalie congenite multiple, anomalie scheletriche e cardiache, difetti immunologici e vari gradi di ritardo mentale. La sindrome Kabuki è causata da mutazioni nei geni MLL2 e KDM6A, sebbene al momento non si conosca come tali mutazioni possano determinare l’insieme dei segni clinici che la caratterizzano. Il progetto di ricerca ha lo scopo di definire i processi molecolari e cellulari che, in seguito alle mutazioni in KMT2D e KDM6A, sono alterati nei pazienti causando le varie manifestazioni cliniche tipiche della malattia. Lo studio è stato condotto su varie linee cellulari provenienti dai pazienti, quali ad esempio le cellule neuronali e i linfociti del sangue, due tessuti rilevanti per il ritardo mentale e i difetti immunologici tipici della malattia. Utilizzando la tecnologia del RNA-seq sono stati identificati quei processi cellulari che, nel loro complesso, sono alterati nelle cellule dei pazienti, quali, ad esempio la genesi e funzionamento degli assoni neuronali che potrebbero avere un ruolo nella disabilità intellettiva comune alla sindrome. Inoltre, mediante la tecnica della ChIP-seq, sono state identificate le regioni del genoma e i geni direttamente controllati da KMT2D e KDM6A, geni la cui caratterizzazione è attualmente in corso. Una seconda linea di studio è stata quella di studiare il modello di topo, difettivo nel gene KDM6A. L’analisi dettagliata del modello animale sta consentendo di definire le basi molecolari che causano i difetti immunitari riscontrati nei pazienti Kabuki, quali ad esempio la ridotta quantità di immunoglobuline. I dati ottenuti hanno identificato i processi cellulari e i geni che sono deregolati a seguito alle alterazioni a carico di KMT2D e KDM6A. I risultati di questo progetto hanno la potenzialità di portare all’identificazione di nuovi bersagli terapeutici che in futuro potrebbero essere testati quali possibili terapie.