Genetics and Pharmacogenetics of Paget’s Disease of Bone

La malattia ossea di Paget (PDB) è una patologia cronica ed invalidante che può colpire fino all'1% dei soggetti dopo i 50 anni di età. E’ caratterizzata da ingrandimento e deformazione in uno o più distretti ossei, con conseguente dolore, osteoartrosi e rischio di frattura. In alcuni casi il tessuto pagetico può andare incontro a trasformazione neoplastica in osteosarcoma e più raramente tumore a cellule giganti (GCT). Nonostante i recenti progressi (con l’identificazione di mutazioni del gene SQSTM1 nel 45% circa dei casi familiari), i meccanismi responsabili dell'insorgenza del PDB non sono del tutto conosciuti. Il nostro progetto aveva i seguenti obiettivi: 1) la scoperta di un nuovo gene associato a PDB e GCT (tramite analisi di una famiglia con 14 membri affetti); e 2) l’analisi degli effetti delle mutazioni del gene SQSTM1 sulla risposta al trattamento con bisfosfonati (analisi di farmacogenetica). L’utilizzo di moderne tecniche di biologia molecolare ha consentito l’identificazione di un nuovo gene (ZNF687) associato al PDB nella famiglia studiata. Mutazioni nello stesso gene sono state individuate in altre 2 famiglie con PDB, in tutti i 7 casi di PDB associato a GCT e in 4 pazienti con malattia severa non associata a trasformazione tumorale. Sebbene i meccanismi che legano il gene ZNF687 al PDB non sono ancora conosciuti, i nostri dati sperimentali dimostrano che tale gene è importante per gli osteoclasti e gli osteoblasti (le cellule implicate nel riassorbimento e nella neoformazione ossea, rispettivamente). Lo studio di farmacogenomica ha dimostrato che i pazienti con mutazioni SQSTM1 necessitano di un regime terapeutico più aggressivo (ad esempio con Acido Zoledronico) per la remissione a lungo termine della malattia. Nel complesso i nostri risultati hanno incrementato le conoscenze sulla patogenesi del PDB e sulla diagnosi precoce di malattia (con la scoperta di un nuovo gene associato al PDB severo, ad elevato rischio di trasformazione neoplastica). Questi dati, pertanto, assieme alle conoscenze di farmacogenetica, potranno condurre ad un significativo miglioramento degli attuali strategie di prevenzione, diagnosi e cura di questa invalidante patologia nel corso dei prossimi anni.