Role of Jab1 in the control of nerve development and repair: implication in the pathogenesis of Merosin Deficient Congenital Muscular Dystrophy (MDC1A)-associated hereditary neuropathies

Lo scopo dello studio era di caratterizzare il pathway molecolare alla base dei processi degenerativi nelle neuropatie associate a mutazioni del gene Lama2, che codifica la laminina2 (o merosina), responsabile della Distrofia Muscolare Congenita da deficit di Merosina (MDC1A). In particolare, abbiamo studiato il ruolo della molecola Jab1 in questa via metabolica molecolare. Abbiamo dimostrato che segnali molecolari iniziati dalla laminina2 necessitano l’attivazione di Jab1 a livello nucleare. Topi privi di Jab1 sviluppano una neuropatia con deficit di indirizzamento verso l'assone (la parte del neurone responsabile della trasmissione del segnale), dismielinizzazione e degenerazione assonale identica a quella presenti nei topi Lama2. Sono sovrapponibili anche i difetti rigenerativi del nervo in questi due modelli. Abbiamo poi chiarito che la neuropatia è conseguenza di difetti di proliferazione e differenziazione della cellula di Schwann  a causa di alti livelli della proteina p27, normalmente regolata da Jab1. Abbassando i livelli di p27 nei topi Jab1Ko si otteneva un miglioramento della neuropatia e del quadro clinico del topo. In prospettiva, i nostri risultati suggeriscono che la regolazione dei livelli di p27 potrebbe essere un buon target terapeutico per migliorare le neuropatie in corso di CMD1A.