Caratterizzazione della funzione di AHDC1 ed esplorazione degli RNA SINEUP come strategia di recupero molecolare nella sindrome di Xia-Gibbs

La sindrome di Xia-Gibbs (XGS) è una malattia rara causata da mutazioni in un gene chiamato AHDC1. Bambini e adulti con XGS presentano ritardo dello sviluppo, difficoltà nel linguaggio, scarso tono muscolare, disturbi del sonno, crisi epilettiche e una tendenza ad aumentare di peso. Sebbene AHDC1 sia chiaramente coinvolto, non comprendiamo ancora che cosa faccia questo gene all’interno delle cellule. La nostra ricerca si concentra sul nucleolo, una struttura nel nucleo cellulare dove vengono costruiti i ribosomi, le fabbriche di proteine. Riteniamo che AHDC1 contribuisca a mantenere in buono stato il nucleolo e le regioni di DNA vicine. Quando AHDC1 si riduce, osserviamo segnali di alterazioni nei ribosomi e possibili effetti su importanti vie di controllo. Studieremo due modelli: 1. Cellule umane in cui il livello di AHDC1 è ridotto; 2. Linee cellulari derivate dal sangue di tre famiglie XGS. Misureremo come appare il nucleolo, quanto RNA ribosomiale viene prodotto, come le cellule crescono e come il DNA viene impacchettato. Queste misurazioni aiuteranno a capire se AHDC1 sta funzionando correttamente. Poiché forzare le cellule a produrre più AHDC1 è dannoso, testeremo un approccio più delicato chiamato SINEUP RNA. Queste sono molecole appositamente progettate che possono aumentare leggermente l’efficienza con cui la cellula traduce un gene. Trattandosi di un approccio sperimentale, anche se non riportasse la funzione cellulare alla normalità, ci aiuterà a capire se le mutazioni di AHDC1 riducono la sua attività o agiscono in modo diverso. Il nostro obiettivo è fornire test che mostrino quando le vie legate ad AHDC1 sono danneggiate, un quadro più chiaro di come AHDC1 sostiene il nucleolo e le regioni cromosomiche vicine e le prime evidenze che un incremento controllato di AHDC1 possa rappresentare una strategia terapeutica promettente. Questi risultati guideranno studi futuri e contribuiranno a definire idee terapeutiche per le famiglie che convivono con la XGS.