Caratterizzazione molecolare del gene Tdark Fbxo34 nella soppressione della tossicità indotta dalla proteina Huntingtina mutata
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La malattia di Huntington (HD) è una malattia genetica causata da una mutazione nel gene HTT, che porta alla produzione di una proteina dannosa che compromette la funzione cerebrale e provoca la perdita di neuroni, nella parte del cervello chiamata striato. Sebbene si sappia molto sui geni che contribuiscono alla HD, ce ne sono altri, in particolare quelli con funzioni poco chiare (geni Tdark), che potrebbero svolgere ruoli importanti nella malattia. Identificare questi geni potrebbe aprire nuove strade per comprendere e trattare la HD.
Per comprendere questo, abbiamo creato un modello di HD utilizzando cellule staminali e abbiamo effettuato uno screening genetico per scoprire potenziali geni che potrebbero proteggere dagli effetti tossici della proteina huntingtina mutata (mHTT). Abbiamo identificato 116 geni, tra cui 13 geni Tdark. In particolare, uno di questi geni chiamato Fbxo34, è in grado di ridurre la tossicità di mHTT sia nelle cellule staminali che nei modelli animali, come i pesci zebra e i topi.
Fbxo34 fa parte di un complesso proteico che aiuta a distruggere le proteine danneggiate, come mHTT. Nel caso della HD, la capacità di rimuovere mHTT è compromessa. Abbiamo osservato che l’aumento dei livelli di Fbxo34 riducono mHTT, suggerendo che Fbxo34 aiuti a migliorare la capacità della cellula di eliminare le proteine dannose. Stiamo adesso studiando quali parti della proteina Fbxo34 sono importanti per la funzione protettiva e se essa interagisce direttamente con mHTT per la sua rimozione.
Oltre a studiare l'interazione tra Fbxo34 e mHTT, utilizzeremo tecniche avanzate come la spettrometria di massa per scoprire come Fbxo34 influenzi altre proteine, cosa che potrebbe portare alla luce nuovi target terapeutici. Inoltre, useremo lo stesso approccio sperimentale nei topi con HD e negli organoidi cerebrali umani per convalidare il potenziale di Fbxo34 come target terapeutico ed esplorare come la terapia genica con Fbxo34 possa aiutare a trattare la HD.
