Comprendere il ruolo della microglia associata alla malattia nella progressione di ARSACS
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L’atassia spastica autosomica recessiva di Charlevoix–Saguenay (ARSACS) è una rara malattia neurologica ereditaria che inizia nell’infanzia e provoca progressivi problemi di equilibrio, coordinazione e controllo muscolare. ARSACS è causata da mutazioni nel gene SACS, che produce una proteina chiamata sacsina. La sacsina è particolarmente importante nel cervelletto, che è responsabile del controllo dei movimenti. In ARSACS, le cellule di Purkinje (PCs) nel cervelletto sono tra le prime a danneggiarsi, e la loro perdita contribuisce in modo significativo ai sintomi della malattia.
Le nostre ricerche precedenti hanno dimostrato che ARSACS altera il citoscheletro di queste cellule nervose, compromettendo il trasporto di componenti essenziali come i mitocondri. Questi difetti portano a stress cellulare e, infine, alla degenerazione delle PCs.
Abbiamo inoltre scoperto che ARSACS attiva una forte risposta immunitaria nel cervelletto. La microglia, le cellule immunitarie residenti nel sistema nervoso centrale, passano da uno stato di riposo omeostatico a una forma altamente attiva chiamata microglia associata alla malattia (DAM). Questo tipo di microglia è noto per il suo ruolo in altre malattie neurologiche, ma il suo contributo in ARSACS non è ancora chiaro.
L’obiettivo di questo progetto è capire se questa risposta immunitaria contribuisca al danno delle PCs o se, al contrario, svolga un ruolo protettivo.
Obiettivo 1: Identificare dove si trova questa microglia attivata nel cervelletto ARSACS e stabilire se si concentra nelle aree in cui le PCs iniziano a degenerare.
Obiettivo 2: Modulare sperimentalmente l’attività microgliale in un modello murino di ARSACS per capire se aumentarne o ridurne l’attivazione influisca sulla sopravvivenza delle cellule nervose.
Comprendere come la neuroinfiammazione influenzi la progressione di ARSACS potrebbe rivelare nuovi bersagli terapeutici e contribuire allo sviluppo di trattamenti efficaci per questa malattia infantile oggi incurabile.
