Dal danno al rinnovamento: indurre la mitofagia per correggere i difetti mitocondriali nell’ARSACS

L’atassia spastica autosomica recessiva di Charlevoix–Saguenay (ARSACS) è una rara malattia neurodegenerativa ereditaria che inizia di solito nell’infanzia e provoca una progressiva perdita di equilibrio, coordinazione e capacità di movimento. La malattia è causata da mutazioni nel gene SACS, responsabile della produzione di una proteina chiamata Sacsina. La funzione precisa di questa proteina non è ancora del tutto conosciuta, ma quando la Sacsina è assente o non funziona correttamente, i neuroni, in particolare quelli nella regione del cervello che controlla i movimenti, muoiono progressivamente. Attualmente non esistono trattamenti in grado di rallentare o arrestare la progressione della malattia. Le ricerche più recenti hanno mostrato che uno dei principali problemi nell’ARSACS riguarda il malfunzionamento dei mitocondri, le “centrali energetiche” delle cellule. In condizioni normali, i mitocondri danneggiati vengono eliminati e sostituiti attraverso un processo chiamato mitofagia. Nell’ARSACS questo meccanismo è compromesso, portando all’accumulo di mitocondri difettosi e a un aumento dello stress ossidativo, che contribuisce alla morte dei neuroni. Il nostro progetto mira a comprendere perché la mitofagia non funzioni correttamente in assenza di Sacsina e a testare una nuova strategia per riattivare questo fondamentale meccanismo di controllo della qualità mitocondriale. Il target di questo studio è la proteina USP14, la cui inibizione stimola la mitofagia e migliora la salute dei mitocondri nei neuroni. Analizzando neuroni derivati da cellule staminali umane, verificheremo se l’inibizione di USP14 con inibitori specifici favorisca la mitofagia, ristabilisca l’equilibrio energetico e protegga i neuroni dalla degenerazione. Questo studio permetterà di chiarire i meccanismi alla base dell’alterato controllo della qualità mitocondriale nell’ARSACS e di valutare un nuovo target terapeutico che possa offrire nuove prospettive per i pazienti affetti da ARSACS.