Modulazione di BMP-SMAD come nuova strategia per il trattamento dell’obesità pediatrica grave da carenza del recettore della leptina

Il deficit del recettore della leptina (LEPRD) è una rara malattia genetica recessiva che causa obesità grave e iperfagia a partire dai primi anni di vita. Le alterazioni dei segnali a livello ipotalamico e del sistema nervoso centrale volte a regolare l’appetito e la spesa energetica determinano progressivo incremento ponderale, iperfagia, alterazioni metaboliche compresi elevati livelli di glucosio, insulino-resistenza ed iperinsulinemia. I soggetti affetti sono resistenti alle strategie sullo stile di vita o alla chirurgia bariatrica, con progressivo recupero ponderale. Setmelanotide, un farmaco approvato per la LEPRD, riduce l’iperfagia ma determina una perdita di peso inferiore rispetto ad altre forme di obesità genetica. Inoltre, non sono ancora stati dimostrati gli eventuali effetti metabolici. TMPRSS6, un enzima specifico del fegato, è stato recentemente dimostrato avere un ruolo nella regolazione del metabolismo glicemico e del tessuto adiposo. Studi su animali mostrano che disattivare il gene TMPRSS6 migliora il metabolismo e riduce l’accumulo di grasso e l’infiammazione, anche nei modelli di LEPRD. Questi risultati suggeriscono che modulare TMPRSS6 potrebbe offrire un nuovo approccio terapeutico per la LEPRD. Tale strategia terapeutica potrebbe essere usata da sola, in presenza di reazioni avverse alla setmelanotide, o in combinazione a setmelanotide per aumentare l’efficacia sui target metabolici periferici, indipendenti dal meccanismo ipotalamico. Esiste già un metodo sicuro e testato per ridurre l’attività di TMPRSS6 nel fegato, rendendo questa una strategia promettente per gestire sia il calo ponderale sia i problemi metabolici in questa tipologia di obesità genetica severa.