Pipeline computazionale e traslazionale per interpretare il ruolo patogenetico delle varianti nel gene MDN1 associate ad un nuovo disordine del neurosviluppo

Lo sviluppo del cervello umano dipende dalla corretta produzione di proteine, un processo regolato dalla biogenesi dei ribosomi, che sono le macchine cellulari responsabili della sintesi proteica. Difetti in questo meccanismo possono alterare la produzione di proteine essenziali e causare disturbi del neurosviluppo (NDDs), caratterizzati da ritardi cognitivi e problemi neurologici. MDN1 (Midasin1), noto anche come Rea1, è una proteina fondamentale per la maturazione dei ribosomi: aiuta a trasportare la subunità ribosomiale 60S nel citoplasma, un passaggio critico per la sua funzionalità. Mutazioni nei geni che regolano questo processo possono causare NDDs, ma i meccanismi alla base rimangono poco chiari. Abbiamo identificato un gruppo di pazienti con mutazioni in MDN1, tutti con sintomi neuroevolutivi simili, suggerendo che questo gene sia coinvolto in un nuovo NDD. I nostri studi preliminari nel lievito indicano che le mutazioni di MDN1 potrebbero compromettere la maturazione dei ribosomi, causando difetti nella produzione proteica e influenzando lo sviluppo cerebrale. Per testare questa ipotesi, useremo un approccio combinato: analizzeremo i dati genetici e clinici dei pazienti per caratterizzare meglio la malattia e identificare nuovi casi; successivamente, utilizzeremo strumenti computazionali per studiare l’effetto delle varianti genetiche sulla struttura e sulla funzione di MDN1; infine, condurremo esperimenti in cellule umane, sia in modelli di laboratorio sia in cellule derivate dai pazienti, per verificare se queste mutazioni alterano la maturazione e il trasporto dei ribosomi. Il nostro studio chiarirà il ruolo di MDN1 nello sviluppo cerebrale, migliorando la diagnosi genetica di questo nuovo NDD e aprendo la strada a future ricerche per possibili trattamenti.