Studio delle mutazioni missenso e loro impatto nell’eterogeneità clinica delle malattie correlate al gene FLVCR1

Le mutazioni del gene FLVCR1 sono all’origine di un sorprendente ventaglio di malattie rare nell’uomo: dalla retinite pigmentosa (che provoca la perdita progressiva della vista), all’atassia delle colonne posteriori del midollo spinale (che compromette l’equilibrio), fino a forme miste di entrambi questi disturbi; a questi si aggiungono altre manifestazioni quali la neuropatia sensoriale e autonomica ereditaria (che danneggia i nervi e le funzioni involontarie), alle sindromi simil-Diamond–Blackfan (una grave anemia accompagnata da malformazioni scheletriche), e persino all’idrocefalo congenito (eccesso di liquido nel cervello). Sebbene alcuni sintomi si sovrappongano, ancora non disponiamo di un quadro unificante che ne chiarisca il meccanismo d’azione. FLVCR1 produce due versioni della stessa proteina: la prima, FLVCR1a, è localizzata sulla membrana cellulare; la seconda, FLVCR1b, risiede nei mitocondri, le “centrali energetiche” della cellula. Le controversie sul tipo di molecole trasportate da FLVCR1a e il ruolo ancora poco esplorato di FLVCR1b hanno finora ostacolato la comprensione di come specifiche mutazioni possano generare sintomi tanto diversi e hanno rallentato lo sviluppo di terapie mirate. Il nostro progetto si propone di colmare queste lacune attraverso studi molecolari approfonditi su entrambe le isoforme e sull'impatto funzionale delle mutazioni genetiche. Questo ci permetterà di chiarire perché mutazioni simili conducano a malattie differenti e di porre le basi per strategie terapeutiche personalizzate, capaci di intervenire direttamente sui meccanismi cellulari alterati.