Uso dell’isoforma alternativa AR-A come approccio terapeutico per l’atrofia muscolare bulbare spinale

L'atrofia muscolare spinale bulbare (SBMA) è una malattia neuromuscolare che colpisce circa 2 individui su 100.000 in tutto il mondo, ma la prevalenza potrebbe essere notevolmente sottostimata. La SBMA è dovuta a un recettore degli androgeni mutato con un tratto poliglutaminico allungato (ARpolyQ), che rende tossica la proteina, ma solo dopo la sua attivazione con androgeni. Per questo, la maggior parte degli approcci terapeutici proposti finora nei pazienti con SBMA sono basati sul blocco della produzione e/o dell'attività del testosterone, nonché sulla riduzione dell'ARpolyQ. Purtroppo, questi approcci presentano gravi effetti collaterali per la perdita delle funzioni androgeniche nei maschi, con importanti conseguenze endocrine poco tollerabili per i pazienti.

Noi analizzeremo nuovi approcci genetici e farmacologici per indurre un inizio alternativo della traduzione, evitando l'inserimento del tratto polyQ tossico. Il vantaggio è che ciò preserverà l'attività dell'AR nei pazienti, favorendo la produzione di una proteina AR non tossica (AR-A), che mantiene tutti i domini funzionali critici e che, eterodimerizzando con ARpolyQ endogeno, è in grado di prevenirne la conversione tossica. Per migliorare la produzione di AR-A nelle cellule affette da SBMA, sfrutteremo i nostri dati preliminari che mostrano che AR-A viene prodotto utilizzando lo stesso stampo utilizzato per ARpolyQ, ma a partire dalla regione che codifica per il polyQ tossico. Pertanto, testeremo diverse molecole (come oligonucleotidi antisenso, SINEUP, ecc.) per la loro capacità di reindirizzare l'uso del modello AR per la generazione di AR-A anziché ARpolyQ. In caso di successo, questi approcci potrebbero risultare in strategie terapeutiche nuove e sicure per la SBMA.