Uno studio guidato da Nunzia Pastore al TIGEM dimostra che la proteina mutata responsabile della malattia altera anche le cellule dell’intestino, aprendo nuove prospettive per identificare i pazienti a rischio e comprendere la variabilità della patologia.
La carenza di alfa1-antitripsina è una malattia genetica rara conosciuta soprattutto per i suoi effetti sul fegato e sui polmoni. Ora un gruppo di ricercatori dell’Istituto Telethon di Genetica e Medicina (Tigem) di Pozzuoli ha scoperto che la stessa mutazione responsabile della malattia può alterare profondamente anche il funzionamento dell’intestino, aumentando la predisposizione all’infiammazione intestinale e contribuendo a peggiorare il danno epatico attraverso il cosiddetto “asse intestino-fegato”.
I risultati dello studio, guidato da Nunzia Pastore e pubblicato su Signal Transduction and Targeted Therapy, rivista del gruppo Nature, suggeriscono per la prima volta una spiegazione biologica di osservazioni cliniche riportate da tempo in diversi studi epidemiologici, secondo cui le persone con le forme più gravi di carenza di alfa1-antitripsina sono più a rischio di sviluppare malattie infiammatorie croniche intestinali rispetto alla popolazione generale.
Un nuovo organo coinvolto nella malattia
La carenza di alfa1-antitripsina è causata da mutazioni del gene SERPINA1, che codifica per una proteina prodotta principalmente dal fegato e fondamentale per proteggere i tessuti dall’azione di enzimi infiammatori. Nella forma più grave della malattia, la proteina mutata, nota come alfa1-antitripsina Z (ATZ), tende ad accumularsi all’interno delle cellule, provocando danni soprattutto a carico del fegato e riducendo la quantità di proteina disponibile nell’organismo, con conseguenze anche per i polmoni.
Finora, tuttavia, non era chiaro se la mutazione potesse avere effetti diretti anche sull’intestino. Per rispondere a questa domanda, i ricercatori del Tigem hanno utilizzato modelli murini della malattia, organoidi intestinali derivati da cellule staminali pluripotenti di pazienti e campioni di tessuto umano. Lo studio ha rivelato che la proteina mutata si accumula anche nelle cellule di Paneth, cellule specializzate localizzate nelle cripte intestinali e fondamentali per mantenere l’equilibrio del microbiota e la corretta risposta immunitaria della mucosa.
L’accumulo della proteina anomala altera il normale funzionamento di queste cellule e modifica la secrezione di lisozima, una proteina antimicrobica normalmente coinvolta nella difesa dell’intestino. Nei modelli studiati, questa alterazione è associata a cambiamenti nella composizione del microbiota intestinale, a una maggiore vulnerabilità all’infiammazione e a un aggravamento della patologia epatica.
La validazione nei sistemi umani
Particolarmente importante è il fatto che i risultati ottenuti nei modelli sperimentali siano stati confermati anche in sistemi umani. Negli organoidi intestinali ottenuti da cellule di pazienti i ricercatori hanno osservato lo stesso accumulo della proteina mutata e alterazioni molecolari compatibili con quelle identificate nei modelli animali. Inoltre, la presenza di aggregati della proteina è stata rilevata anche in una biopsia intestinale di un paziente con carenza di alfa1-antitripsina e patologia intestinale, fornendo una prima validazione nell’uomo del meccanismo individuato dal gruppo di ricerca.
Lo schema proposto dagli autori mostra come l’intestino possa contribuire in modo attivo all’evoluzione della malattia. «Per anni il possibile legame tra carenza di alfa1-antitripsina e malattie infiammatorie intestinali è stato osservato sul piano clinico ed epidemiologico, ma mancava una spiegazione biologica», spiega Nunzia Pastore, responsabile del laboratorio di Meccanismi delle malattie epatiche del TIGEM e coordinatrice dello studio. «Abbiamo scoperto che la proteina mutata non si accumula soltanto nel fegato, ma anche nelle cellule di Paneth dell’intestino, compromettendone il funzionamento. Questo risultato ci permette di comprendere meglio alcuni aspetti della malattia che finora erano rimasti poco chiari».
Le possibili ricadute diagnostiche
Un altro aspetto rilevante della scoperta riguarda le possibili implicazioni diagnostiche. La carenza di alfa1-antitripsina è infatti caratterizzata da una notevole variabilità clinica: alcuni pazienti sviluppano prevalentemente problemi polmonari, altri manifestano soprattutto complicanze epatiche e altri ancora presentano quadri molto più lievi. Il coinvolgimento dell’intestino potrebbe contribuire a spiegare almeno in parte queste differenze.
«I nostri risultati suggeriscono che l’intestino potrebbe rappresentare un importante fattore modificatore della malattia», conclude Pastore. «In prospettiva, questo potrebbe aiutare a identificare sottogruppi di pazienti più a rischio di sviluppare particolari complicanze e favorire un approccio diagnostico più completo e personalizzato. Inoltre, i dati suggeriscono che nei pazienti con malattie infiammatorie intestinali potrebbe essere utile valutare anche la presenza di alterazioni del gene SERPINA1, contribuendo a intercettare casi oggi non riconosciuti».
Una nuova prospettiva sull’asse intestino-fegato
La scoperta potrebbe avere ricadute anche nel campo delle malattie infiammatorie croniche intestinali. Sebbene siano necessari ulteriori studi per confermare questi risultati in coorti più ampie di pazienti, il lavoro indica infatti che alterazioni del gene SERPINA1 potrebbero rappresentare un fattore da considerare in alcuni casi di colite ulcerosa o morbo di Crohn, contribuendo a una migliore comprensione delle basi biologiche di queste patologie.
Lo studio amplia dunque la conoscenza dei meccanismi alla base della carenza di alfa1-antitripsina e identifica nell’intestino un nuovo organo coinvolto nella malattia, aprendo la strada a future ricerche volte a migliorare la diagnosi, la stratificazione dei pazienti e la comprensione dei fattori che ne influenzano l’evoluzione clinica.
