Uno studio pubblicato su Nature identifica nuovi potenziali bersagli farmacologici per controllare questo regolatore chiave del riciclo dei rifiuti cellulari, molto promettente per il trattamento di malattie genetiche rare, tumori e altre patologie legate al malfunzionamento dei lisosomi.
Negli ultimi anni TFEB è diventata una delle proteine più studiate nel campo delle malattie metaboliche. Questa proteina controlla infatti l’attività dei lisosomi, le strutture cellulari che funzionano come un sistema di smaltimento e riciclo dei materiali di scarto. Quando questo sistema non funziona correttamente, all'interno delle cellule si accumulano sostanze tossiche che possono contribuire allo sviluppo di diverse malattie, incluse molte malattie genetiche rare.
Per questo motivo la comunità scientifica considera da tempo TFEB un bersaglio terapeutico molto interessante: finora, però, è stato difficile sviluppare farmaci in grado di agire direttamente su questa proteina.
Ora uno studio pubblicato su Nature e coordinato da Gennaro Napolitano dell’Istituto Telethon di Genetica e Medicina (TIGEM) di Pozzuoli ha identificato un nuovo meccanismo che controlla l’attività di TFEB, aprendo la possibilità di intervenire su altre molecole più facilmente raggiungibili dai farmaci. Lo studio è stato finanziato principalmente da Fondazione Telethon e Fondazione AIRC.
Come le cellule attivano TFEB
La ricerca si inserisce in un filone di studi nato al TIGEM grazie al lavoro di Andrea Ballabio, già direttore dell'istituto, che nel 2009 ha identificato TFEB quale regolatore chiave della funzione lisosomiale. Quella scoperta ha cambiato profondamente il settore: se prima del 2009 TFEB era oggetto di poche decine di pubblicazioni scientifiche, ad oggi sono circa 3.000 gli studi dedicati a questa proteina e oltre il 90% è stato pubblicato nell'ultimo decennio. TFEB è inoltre considerata uno dei bersagli terapeutici più promettenti per numerose malattie, dalle patologie lisosomiali alle malattie neurodegenerative come il Parkinson, fino ad alcuni tumori. Tuttavia, nonostante il grande interesse della comunità scientifica, non esistono ancora farmaci approvati in grado di attivarla in modo selettivo. Per questo motivo identificare nuovi regolatori della sua attività rappresenta uno degli obiettivi più importanti della ricerca nel settore.
Nel nuovo studio i ricercatori hanno scoperto che quando i lisosomi sono sotto stress vengono attivati due enzimi, chiamati TBK1 e ULK1. Questi agiscono come interruttori molecolari e innescano una serie di eventi che portano all'attivazione di TFEB e all'accensione dei programmi cellulari coinvolti nel riciclo e nella pulizia della cellula.
«Sapevamo già che TFEB svolge un ruolo fondamentale nell’aiutare le cellule ad adattarsi allo stress e a mantenere efficiente il loro sistema di riciclo», spiega Alessandra Esposito, prima autrice dello studio. «Quello che ancora non conoscevamo era il meccanismo che permette alle cellule di percepire il danno ai lisosomi e trasformarlo in una catena di segnalazione capace di attivare TFEB».
Verso nuove strategie terapeutiche
Lo studio ha mostrato che questo nuovo meccanismo è coinvolto anche nel linfoma follicolare, una forma di tumore del sangue nella quale l'attivazione anomala di TFEB può favorire la crescita delle cellule tumorali.
Ma il potenziale della scoperta va ben oltre l’oncologia. Da anni gli scienziati studiano la possibilità di aumentare l’attività di TFEB per trattare malattie genetiche rare causate da alterazioni della funzione lisosomiale e altre patologie caratterizzate dall’accumulo di sostanze tossiche nelle cellule.
«Invece di agire direttamente su TFEB, abbiamo identificato molecole che ne controllano l'attivazione», afferma Alessandra Esposito. «Identificando TBK1 e ULK1 come regolatori chiave di TFEB, lo studio amplia le possibilità di sviluppare approcci terapeutici innovativi.
«Questa scoperta apre nuove opportunità per modulare l’attività di TFEB», conclude Gennaro Napolitano. «Poiché questo meccanismo agisce a monte della proteina, potrebbe essere sfruttato non solo in alcuni tumori, ma anche in molte altre malattie in cui migliorare la funzione dei lisosomi potrebbe avere effetti benefici».
In prospettiva, il lavoro rappresenta un passo importante verso la traduzione di anni di ricerca sulla biologia dei lisosomi in nuove terapie per le malattie genetiche rare e per altre condizioni oggi prive di cure efficaci.
